I. Hintergrund
Im Allgemeinen sollten mit Ethylenoxid sterilisierte Medizinprodukte auf Rückstände nach der Sterilisation analysiert und bewertet werden, da die Menge der Rückstände eng mit der Gesundheit der Personen zusammenhängt, die dem Medizinprodukt ausgesetzt sind.Ethylenoxid wirkt dämpfend auf das Zentralnervensystem.Bei Hautkontakt kommt es schnell zu Rötungen und Schwellungen, nach einigen Stunden kommt es zur Blasenbildung und bei wiederholtem Kontakt kann es zu einer Sensibilisierung kommen.Wenn Flüssigkeit in die Augen spritzt, kann dies zu Hornhautverbrennungen führen.Bei längerer Einwirkung kleiner Mengen können Neurasthenie-Syndrom und vegetative Nervenstörungen auftreten.Es wurde berichtet, dass die akute orale LD50 bei Ratten 330 mg/kg beträgt und dass Ethylenoxid die Rate von Aberrationen der Knochenmarkschromosomen bei Mäusen erhöhen kann [1].Bei Arbeitern, die Ethylenoxid ausgesetzt waren, wurde über höhere Karzinogenitäts- und Mortalitätsraten berichtet.[2] 2-Chlorethanol kann bei Hautkontakt Hautrötungen verursachen;Es kann perkutan absorbiert werden und zu Vergiftungen führen.Die orale Einnahme kann tödlich sein.Chronische Langzeitexposition kann zu Schäden am Zentralnervensystem, Herz-Kreislauf-System und der Lunge führen.In- und ausländische Forschungsergebnisse zu Ethylenglykol stimmen darin überein, dass die eigene Toxizität gering ist.Sein Stoffwechselprozess im Körper ist der gleiche wie der von Ethanol. Durch den Stoffwechsel von Ethanoldehydrogenase und Acetaldehyddehydrogenase sind die Hauptprodukte Glyoxalsäure, Oxalsäure und Milchsäure, die eine höhere Toxizität aufweisen.Daher stellen eine Reihe von Normen spezifische Anforderungen an Rückstände nach der Sterilisation mit Ethylenoxid.Beispielsweise enthalten GB/T 16886.7-2015 „Biological Evaluation of Medical Devices Part 7: Ethylene Oxide Sterilization Residues“, YY0290.8-2008 „Ophthalmic Optics Artificial Lens Part 8: Basic Requirements“ und andere Normen detaillierte Anforderungen an die Grenzwerte von Rückständen von Ethylenoxid und 2-Chlorethanol. GB/T 16886.7-2015 besagt eindeutig, dass bei der Verwendung von GB/T 16886.7-2015 klar angegeben wird, dass, wenn 2-Chlorethanol in mit Ethylenoxid sterilisierten medizinischen Geräten vorhanden ist, der maximal zulässige Rückstand ist ist auch deutlich begrenzt.Daher ist es notwendig, die Entstehung üblicher Rückstände (Ethylenoxid, 2-Chlorethanol, Ethylenglykol) aus der Produktion, dem Transport und der Lagerung von Ethylenoxid, der Herstellung von Medizinprodukten und dem Sterilisationsprozess umfassend zu analysieren.
II.Analyse von Sterilisationsrückständen
Der Herstellungsprozess von Ethylenoxid ist in die Chlorhydrin-Methode und die Oxidationsmethode unterteilt.Unter diesen ist die Chlorhydrin-Methode die frühe Methode zur Herstellung von Ethylenoxid.Es enthält hauptsächlich zwei Reaktionsprozesse: den ersten Schritt: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;der zweite Schritt: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.sein Reaktionsprozess Das Zwischenprodukt ist 2-Chlorethanol (CH2Cl-CH2OH).Aufgrund der rückständigen Technologie der Chlorhydrin-Methode, der schwerwiegenden Umweltverschmutzung und der damit einhergehenden schwerwiegenden Korrosion der Geräte wurden die meisten Hersteller eliminiert [4].Das Oxidationsverfahren [3] wird in Luft- und Sauerstoffverfahren unterteilt.Entsprechend der unterschiedlichen Reinheit des Sauerstoffs umfasst die Herstellung des Hauptprodukts zwei Reaktionsprozesse: den ersten Schritt: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;der zweite Schritt: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.Derzeit wird bei der industriellen Herstellung von Ethylenoxid hauptsächlich das Ethylen-Direktoxidationsverfahren mit Silber als Katalysator eingesetzt.Daher ist der Herstellungsprozess von Ethylenoxid ein Faktor, der die Bewertung von 2-Chlorethanol nach der Sterilisation bestimmt.
Unter Bezugnahme auf die relevanten Bestimmungen in der Norm GB/T 16886.7-2015 zur Durchführung der Bestätigung und Entwicklung des Ethylenoxid-Sterilisationsprozesses liegen die meisten Rückstände nach der Sterilisation gemäß den physikalisch-chemischen Eigenschaften von Ethylenoxid in der ursprünglichen Form vor.Zu den Faktoren, die die Rückstandsmenge beeinflussen, gehören hauptsächlich die Adsorption von Ethylenoxid durch medizinische Geräte, Verpackungsmaterialien und -dicke, Temperatur und Luftfeuchtigkeit vor und nach der Sterilisation, Einwirk- und Auflösungszeit der Sterilisation, Lagerbedingungen usw. Die oben genannten Faktoren bestimmen das Entweichen Fähigkeit von Ethylenoxid.In der Literatur wurde berichtet [5], dass die Konzentration der Ethylenoxid-Sterilisation üblicherweise bei 300–1000 mg/l gewählt wird.Zu den Verlustfaktoren von Ethylenoxid während der Sterilisation gehören hauptsächlich: Adsorption von Medizinprodukten, Hydrolyse unter bestimmten Feuchtigkeitsbedingungen usw.Die Konzentration von 500-600 mg.L-1 ist relativ wirtschaftlich und effektiv, da sie den Verbrauch von Ethylenoxid und die Rückstände auf den sterilisierten Gegenständen reduziert und so Sterilisationskosten spart.
Chlor hat ein breites Anwendungsspektrum in der chemischen Industrie, viele Produkte sind eng mit uns verbunden.Es kann als Zwischenprodukt wie Vinylchlorid oder als Endprodukt wie Bleichmittel verwendet werden.Da Chlor auch in der Luft, im Wasser und in anderen Umgebungen vorkommt, ist die Schädigung des menschlichen Körpers ebenfalls offensichtlich.Daher sollte bei der Sterilisation der entsprechenden Medizinprodukte mit Ethylenoxid eine umfassende Analyse der Herstellung, Sterilisation, Lagerung und anderer Aspekte des Produkts in Betracht gezogen und gezielte Maßnahmen zur Kontrolle der Restmenge an 2-Chlorethanol ergriffen werden.
In der Literatur wurde berichtet [6], dass der Gehalt an 2-Chlorethanol nach 72-stündiger Auflösung eines mit Ethylenoxid sterilisierten Pflasters und unter Bezugnahme auf die vorgeschriebenen Kurzzeitkontaktgeräte nahezu 150 µg/Stück erreichte Im Standard GB/T16886.7-2015 sollte die durchschnittliche Tagesdosis von 2-Chlorethanol für den Patienten nicht mehr als 9 mg betragen und die Restmenge liegt deutlich unter dem Grenzwert im Standard.
In einer Studie [7] wurden die Rückstände von Ethylenoxid und 2-Chlorethanol in drei Arten von Nahtfäden gemessen. Die Ergebnisse für Ethylenoxid waren nicht nachweisbar und 2-Chlorethanol betrug 53,7 µg.g-1 für den Nahtfaden mit Nylonfaden .YY 0167-2005 legt die Nachweisgrenze für Ethylenoxid für nicht resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial fest, für 2-Chlorethanol gibt es keine Festlegung.Nahtmaterial kann im Produktionsprozess große Mengen Industriewasser erzeugen.Die vier Kategorien der Wasserqualität unseres Grundwassers gelten für den allgemeinen Industrieschutzbereich und den nichtdirekten Kontakt des menschlichen Körpers mit dem Wasserbereich, der im Allgemeinen mit Bleichmitteln behandelt wird, um Algen und Mikroorganismen im Wasser zu bekämpfen und zur Sterilisation und zur Vorbeugung von Sanitärepidemien zu verwenden .Sein Hauptwirkstoff ist Calciumhypochlorit, das durch Durchleiten von Chlorgas durch Kalkstein entsteht.Calciumhypochlorit wird in der Luft leicht abgebaut, die Hauptreaktionsformel lautet: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.Hypochlorit zersetzt sich unter Licht leicht in Salzsäure und Wasser. Die Hauptreaktionsformel lautet: 2HClO+Licht – 2HCl+O2.2HCl+O2. Negative Chlorionen werden leicht in Nahtmaterialien adsorbiert, und in bestimmten schwach sauren oder alkalischen Umgebungen öffnet Ethylenoxid damit den Ring, um 2-Chlorethanol zu erzeugen.
In der Literatur wurde berichtet [8], dass das restliche 2-Chlorethanol auf IOL-Proben durch Ultraschallextraktion mit Aceton extrahiert und durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie bestimmt, aber nicht nachgewiesen wurde.YY0290.8-2008 „Ophthalmic Optics Artificial „Linse Teil 8: Grundanforderungen“ besagt, dass die Restmenge an 2-Chlorethanol auf der IOL nicht mehr als 2,0 µg pro Tag und Linse betragen sollte und dass die Gesamtmenge jeder Linse nicht mehr als 5,0 betragen sollte. Das GB/T16886. In der Norm Nr. 7-2015 wird erwähnt, dass die durch 2-Chlorethanol-Rückstände verursachte Augentoxizität viermal höher ist als die durch den gleichen Ethylenoxidgehalt verursachte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei der Bewertung der Rückstände von Medizinprodukten nach der Sterilisation mit Ethylenoxid der Schwerpunkt auf Ethylenoxid und 2-Chlorethanol liegen sollte, deren Rückstände jedoch auch entsprechend der tatsächlichen Situation umfassend analysiert werden sollten.
Bei der Sterilisation von Medizinprodukten gehören zu den Rohstoffen für Einweg-Medizinprodukte oder Verpackungsmaterialien Polyvinylchlorid (PVC), und durch die Zersetzung von PVC-Harz entsteht auch eine sehr geringe Menge Vinylchloridmonomer (VCM). während der Verarbeitung. GB10010-2009 Medizinische Weich-PVC-Rohre schreiben vor, dass der Gehalt an VCM 1 µg.g-1 nicht überschreiten darf.VCM lässt sich leicht unter Einwirkung von Katalysatoren (Peroxiden usw.) oder Licht und Wärme polymerisieren, um Polyvinylchloridharz zu erzeugen, das zusammenfassend als Vinylchloridharz bezeichnet wird.Vinylchlorid lässt sich leicht unter Einwirkung von Katalysatoren (Peroxid usw.) oder Licht und Wärme polymerisieren, um Polyvinylchlorid zu erzeugen, das zusammenfassend als Vinylchloridharz bezeichnet wird.Wenn Polyvinylchlorid auf über 100 °C erhitzt oder ultravioletter Strahlung ausgesetzt wird, besteht die Möglichkeit, dass Chlorwasserstoffgas austritt.Dann erzeugt die Kombination aus Chlorwasserstoffgas und Ethylenoxid in der Verpackung eine bestimmte Menge 2-Chlorethanol.
Ethylenglykol ist von Natur aus stabil und nicht flüchtig.Das Sauerstoffatom in Ethylenoxid trägt zwei freie Elektronenpaare und weist eine starke Hydrophilie auf, was die Bildung von Ethylenglykol erleichtert, wenn es mit negativen Chloridionen koexistiert.Zum Beispiel: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.Dieser Prozess ist am reaktiven Ende schwach basisch und am generativen Ende stark basisch, und die Häufigkeit dieser Reaktion ist gering.Eine höhere Häufigkeit ist die Bildung von Ethylenglykol aus Ethylenoxid in Kontakt mit Wasser: C2H4O + H2O – CH2OH – CH2OH, und die Hydratation von Ethylenoxid hemmt seine Bindung an freie negative Chlorionen.
Wenn bei der Herstellung, Sterilisation, Lagerung, dem Transport und der Verwendung medizinischer Geräte negative Chlorionen eingeführt werden, besteht die Möglichkeit, dass Ethylenoxid mit ihnen unter Bildung von 2-Chlorethanol reagiert.Da die Chlorhydrin-Methode aus dem Produktionsprozess eliminiert wurde, fällt das Zwischenprodukt 2-Chlorethanol bei der direkten Oxidationsmethode nicht an.Bei der Herstellung von Medizinprodukten weisen bestimmte Rohstoffe starke Adsorptionseigenschaften für Ethylenoxid und 2-Chlorethanol auf, daher muss bei der Analyse nach der Sterilisation die Kontrolle ihrer Restmengen berücksichtigt werden.Darüber hinaus enthalten Rohstoffe, Zusatzstoffe, Reaktionsinhibitoren usw. bei der Herstellung von Medizinprodukten anorganische Salze in Form von Chloriden, und bei der Sterilisation besteht die Möglichkeit, dass Ethylenoxid unter sauren oder alkalischen Bedingungen den Ring öffnet, was zu SN2 führt Reaktion und verbindet sich mit freiem Chlor mit negativen Ionen, um 2-Chlorethanol zu erzeugen, muss in Betracht gezogen werden.
Die derzeit am häufigsten verwendete Methode zum Nachweis von Ethylenoxid, 2-Chlorethanol und Ethylenglykol ist die Gasphasenmethode.Ethylenoxid kann auch mit der kolorimetrischen Methode unter Verwendung einer gequetschten roten Sulfit-Testlösung nachgewiesen werden. Der Nachteil besteht jedoch darin, dass die Authentizität der Testergebnisse durch weitere Faktoren in den Versuchsbedingungen beeinflusst wird, wie z. B. die Sicherstellung einer konstanten Temperatur von 37 °C in der Probe Versuchsumgebung, um die Reaktion von Ethylenglykol und den Zeitpunkt der Platzierung der zu testenden Lösung nach dem Farbentwicklungsprozess zu kontrollieren.Daher ist eine bestätigte methodische Validierung (einschließlich Genauigkeit, Präzision, Linearität, Empfindlichkeit usw.) in einem qualifizierten Labor von Referenzbedeutung für den quantitativen Nachweis von Rückständen.
III.Überlegungen zum Überprüfungsprozess
Ethylenoxid, 2-Chlorethanol und Ethylenglykol sind häufige Rückstände nach der Ethylenoxid-Sterilisation von Medizinprodukten.Zur Durchführung der Rückstandsbewertung sollte die Einführung relevanter Stoffe bei der Herstellung und Lagerung von Ethylenoxid sowie bei der Herstellung und Sterilisation von Medizinprodukten in Betracht gezogen werden.
Bei der eigentlichen Überprüfung von Medizinprodukten sollten zwei weitere Fragen im Mittelpunkt stehen: 1. Ob eine Prüfung auf Rückstände von 2-Chlorethanol erforderlich ist.Wenn bei der Herstellung von Ethylenoxid die traditionelle Chlorhydrin-Methode verwendet wird, enthält Ethylenoxidgas, obwohl Reinigung, Filtration und andere Methoden im Produktionsprozess eingesetzt werden, immer noch zu einem gewissen Grad das Zwischenprodukt 2-Chlorethanol und dessen Restmenge ausgewertet werden sollte.Wenn die Oxidationsmethode verwendet wird, erfolgt keine Einführung von 2-Chlorethanol, aber die Restmenge relevanter Inhibitoren, Katalysatoren usw. im Ethylenoxid-Reaktionsprozess sollte berücksichtigt werden.Medizinische Geräte verbrauchen im Produktionsprozess eine große Menge Brauchwasser, und im Endprodukt werden auch gewisse Mengen an Hypochlorit und negativen Chlorionen adsorbiert, was die Ursache für das mögliche Vorhandensein von 2-Chlorethanol im Rückstand ist.Es gibt auch Fälle, in denen es sich bei den Rohstoffen und Verpackungen von Medizinprodukten um anorganische Salze handelt, die elementares Chlor enthalten, oder um Polymermaterialien mit stabiler Struktur, die sich nicht leicht lösen lassen usw. Daher ist es notwendig, umfassend zu analysieren, ob das Risiko von 2-Chlorethanol besteht Der Rückstand muss zur Bewertung getestet werden, und wenn ausreichende Beweise dafür vorliegen, dass er nicht in das 2-Chlorethanol gelangt oder unter der Nachweisgrenze der Nachweismethode liegt, kann der Test außer Acht gelassen werden, um das Risiko eines solchen Rückstands zu kontrollieren.2. Für die analytische Rückstandsbewertung von Ethylenglykol.Im Vergleich zu Ethylenoxid und 2-Chlorethanol ist die Kontakttoxizität von Ethylenglykolrückständen geringer, da jedoch die Herstellung und Verwendung von Ethylenoxid auch Kohlendioxid und Wasser ausgesetzt ist und Ethylenoxid und Wasser dazu neigen, Ethylenglykol zu produzieren Der Gehalt an Ethylenglykol nach der Sterilisation hängt von der Reinheit des Ethylenoxids und auch von der Verpackung, der Feuchtigkeit in den Mikroorganismen sowie der Temperatur- und Feuchtigkeitsumgebung der Sterilisation ab. Daher sollte Ethylenglykol entsprechend den tatsächlichen Umständen in Betracht gezogen werden .Auswertung.
Standards sind eines der Instrumente für die technische Überprüfung von Medizinprodukten. Die technische Überprüfung von Medizinprodukten sollte sich auf die grundlegenden Anforderungen der Sicherheit und Wirksamkeit des Produktdesigns und der Produktentwicklung, der Produktion, der Lagerung, der Verwendung und anderer Aspekte einer umfassenden Analyse der Einflussfaktoren konzentrieren die Sicherheit und Wirksamkeit der Theorie und Praxis, basierend auf Wissenschaft, basierend auf Fakten, anstatt direkt auf die Norm zu verweisen, losgelöst von der tatsächlichen Situation des Produktdesigns, der Forschung und Entwicklung, der Produktion und des Einsatzes.Bei der Überprüfungsarbeit sollte mehr Aufmerksamkeit auf das Qualitätssystem für die Produktion medizinischer Geräte gelegt werden, um die relevanten Verbindungen zu kontrollieren. Gleichzeitig sollte die Überprüfung vor Ort auch „problemorientiert“ sein und die Rolle der „Augen“ voll zur Geltung bringen Verbesserung der Qualität der Überprüfung, des Zwecks der wissenschaftlichen Überprüfung.
Quelle: Center for Technical Review of Medical Devices, State Drug Administration (SDA)
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Zeitpunkt der Veröffentlichung: 21.09.2023